La displasia diafisaria progresiva es una patología genética rara, que se transmite con una herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable.
El gen responsable de la displasia diafisaria progresiva fue localizado recientemente a nivel de la región 19q13.1-13.3.
Se han descrito un total de 24 familias portadoras de la enfermedad con alteraciones del gen que codifica el factor de crecimiento beta-1 (TGF-β-1).
El TGF-β-1 representa una proteína multifuncional de naturaleza polipeptídica que actúa sobre el crecimiento, la diferenciación y la morfogénesis celular. Sus receptores de membrana se han identificado en todos los tipos de células estudiadas. En el tejido esquelético, sirve como regulador sistémico que une la formación del hueso y la reabsorción del mismo a través de la regulación de la función de los osteoblastos y de los osteoclastos. Además, este factor de crecimiento también tiene acción inhibitoria en la miogénesis y la adipogénesis, lo que justifica los síntomas no óseos de la enfermedad.
El gen que codifica el TGF-β-1 tiene 7 exones. Más del 90% de los individuos con enfermedad de Camurati-Engelmann tienen mutaciones identificables en el gen del TGF-β-1. La mayoría son mutaciones sin sentido en el exón 4 que provocan sustituciones de aminoácidos simples en la proteína codificada; el segundo exón más afectado es el exón 1. Los 3 alelos mutantes más frecuentes son: p.Arg210Cys, p.Arg218His, y p.Cys225Arg.
El TGF-β-1es sintetizado a partir de una gran molécula precursora; este TGF-β-1 preproteína está formado por una proteína que contiene 278 aminoácidos que es proteolíticamente dividida en dos moléculas: el llamado péptido latente asociado (PLA) y el activo TGF-β-1. El PLA ayuda a la secreción y formación del TGF-β-1 en forma activa.
La mayoría de las mutaciones producen sustituciones de aminoácidos en el extremo carboxi-terminal del TGF-β-1 latente asociado al péptido. Estas mutaciones pueden alterar la dimerización de PLA y la unión de este al TGF-β1, lo que conlleva a un aumento de TGF-β1 activo en estos medios de comunicación celular en comparación con los fibroblastos normales.
Se conoce que estas mutaciones y su naturaleza no se correlacionan con la severidad de las manifestaciones clínicas y radiológicas. Además, algunos individuos con mutaciones heterocigotas para el TGF-(1 presentan radiografías normales, por lo que la penetrancia exacta de la enfermedad no es bien conocida.
Además, se piensa que puede existir un fenómeno de anticipación en su transmisión, al observarse la aparición de síntomas más graves y a edad más temprana en generaciones posteriores de algunas familias portadoras de la enfermedad, aunque este mecanismo todavía es desconocido
